Тайверб, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250мг, 140 шт

Форма выпуска и состав Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: овальные, двояковыпуклые, желтого цвета, на одной из сторон нанесена гравировка «GS XJG» (по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке 7 блистеров, в групповой упаковке 2 пачки; по 140 шт. в полиэтиленовых флаконах, в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Тайверба). В 1 таблетке содержатся: действующее вещество: лапатиниба дитозилата моногидрат – 405 мг, что эквивалентно содержанию 250 мг лапатиниба; вспомогательные компоненты: карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, вода очищенная – в процессе производства удаляется; пленочная оболочка: опадрай желтый YS-1-12524-A [полисорбат 80, гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид, краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)]. Фармакологические свойства Фармакодинамика Тайверб – противоопухолевый препарат. Его действующее вещество – лапатиниб, является обратимым селективным ингибитором внутриклеточной тирозинкиназы, связывающимся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) ErbB1 и рецептором эпидермального фактора роста человека (HER2/neu) ЕrbВ2. Более медленная диссоциация с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (из лиганд-рецепторного комплекса период диссоциации 50% лиганда составляет около 5 часов) отличает лапатиниб от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы. При исследовании in vitro препарата в комбинации с капецитабином на четырех линиях опухолевых клеток помимо собственной активности был установлен аддитивный эффект лапатиниба и активного метаболита капецитабина – фторурацила. Оценивание ингибирующего действия проводилось на обработанных трастузумабом клетках. Наряду с аддитивным механизмом действия сочетание с трастузумабом может обеспечивать механизмы непараллельного преодоления резистентности к анти-HER2 терапии. На линиях HER2-позитивных опухолевых клеток значительная активность лапатиниба и синергизм действия были продемонстрированы в средах, которые содержали трастузумаб. Результаты исследований указывают на отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ErbB2). Фармакокинетика После приема внутрь происходит неполное всасывание лапатиниба. В системном кровотоке он определяется в диапазоне от 0 до 1,5 ч. Вариабельность суммарной концентрации препарата в плазме крови (AUC) составляет от 50% до 100%. Максимальная концентрация (Сmах) лапатиниба в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. На фоне приема суточной дозы 1250 мг равновесная концентрация лапатиниба в плазме (Css) в среднем составляет 0,002 43 мг/мл, AUC – 0,036 2 мг × ч/мл. При одновременном приеме пищи, содержащей 5% жира, системная экспозиция препарата увеличивается в 3 раза, 50% жира – в 4 раза. Время достижения Cmax возрастает в 2,5 и 3 раза соответственно. Связывание с белками плазмы крови (альбумин и альфа1-кислый гликопротеин) – 99%. Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических катионов (ОСТ) или транспортер органических анионов (ОАТ). Интенсивный метаболизм с образованием различных окисленных метаболитов происходит главным образом с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени – CYP2C19 и CYP2C8. In vitro лапатиниб ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. На такие микросомальные ферменты печени, как CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, лапатиниб оказывает незначительное ингибирующее влияние. У здоровых лиц на фоне одновременного приема кетоконазола, являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, в суточной дозе 400 мг в течение 7 дней системное распределение активного вещества увеличивается примерно в 3,6 раза, а период полувыведения (T1/2) – в 1,7 раза. Применение карбамазепина (индуктор изофермента CYP3A4) в суточной дозе 200 мг в течение трех дней и 400 мг в течение 17 дней вызывает снижение системного распределения лапатиниба на 72%. Равновесное состояние достигается после 7 дней однократного приема Тайверба, при этом T1/2 составляет 24 ч. В неизмененном виде через кишечник выводится в среднем 27% от принятой дозы, через почки – менее 2%, в том числе в виде метаболитов. При нарушении функции почек и у находящихся на гемодиализе пациентов изменение фармакокинетики лапатиниба маловероятно. При нарушении функции печени назначать Тайверб следует с осторожностью. При указании в анамнезе на тяжелую печеночную недостаточность дозу рекомендуется снижать. При развитии тяжелой гепатотоксичности на фоне применения препарата требуется отмена терапии без последующего ее возобновления. Показания к применению Применение Тайверба показано для лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в сочетании с трастузумабом в тех случаях, когда в период или после применения трастузумаба по поводу метастатического рака у пациентов было отмечено прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых на фоне терапии трастузумабом или после ее окончания имело место прогрессирование опухоли, препарат назначают для лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в составе комбинированной терапии с капецитабином после предшествующего лечения антрациклином и таксаном. Тайверб применяют в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения гормон-рецептор-позитивного метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 у пациентов в постменопаузе. Противопоказания Абсолютные: одновременное применение лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами (включая грейпфрутовый сок) или индукторами изофермента СYР3А4; одновременное применение лекарственных средств, повышающих кислотность желудочного сока; период беременности; грудное вскармливание; детский возраст; гиперчувствительность к компонентам препарата. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении таблеток Тайверб больным с риском развития левожелудочковой недостаточности или при наличии факторов, влияющих на увеличение интервала QT (включая гипокалиемию, гипомагниемию, врожденный синдром удлиненного интервала QT, одновременный прием лекарственных средств, влияющих на увеличение интервала QT), с умеренной или тяжелой степенью нарушений функции печени (7 и более баллов по шкале Чайлд – Пью), тяжелой степенью почечной недостаточности, в возрасте старше 65 лет, одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, в сочетании с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8. Тайверб, инструкция по применению: способ и дозировка Таблетки Тайверб принимают внутрь, соблюдая интервал 1 час до или после еды. Назначенную суточную дозу лапатиниба принимают 1 раз в день, желательно в одно время суток. Если пропущен прием очередной дозы, ее не восполняют, а лечение продолжают, приняв следующую дозу в определенное время. Рекомендованное дозирование при лечении местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2: комбинация с капецитабином: доза Тайверба – 5 шт. (1250 мг). Доза капецитабина – из расчета по 2000 мг на 1 м2 поверхности тела в день. Полученную дозу принимают через каждые 12 часов (во время или через 0,5 часа после еды) с 1 по 14 день цикла противоопухолевой терапии (21 день); комбинация с трастузумабом: доза лапатиниба – 4 шт. (1000 мг). Доза трастузумаба – внутривенно (в/в) из расчета по 4 мг на 1 кг веса тела больного в качестве нагрузочной дозы, далее – по 2 мг на 1 кг веса тела 1 раз в день с интервалом 7 дней. Рекомендованное дозирование при лечении гормон-рецептор-позитивного метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2: доза лапатиниба: 6 шт. (1500 мг); доза летрозола (ингибитор ароматаз, один из возможных): по 2,5 мг 1 раз в день. В случае назначения другого ингибитора ароматазы его дозу определяют в соответствии с инструкцией конкретного препарата. Рекомендации о временном прекращении приема или уменьшении дозы Тайверба при возникновении следующих сопутствующих патологий: нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: основанием для отмены препарата является понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже границы допустимой нормы или до III степени или больше в соответствии с общими критериями токсичности Национального онкологического института США. Лечение можно возобновить не ранее чем через 14 дней при условии нормальной ФВЛЖ и отсутствии симптомов сердечной недостаточности. При возобновлении лечения производят уменьшение суточной дозы: при комбинации с трастузумабом – до 3 шт. (750 мг), при комбинации с капецитабином – до 4 шт. (1000 мг), при сочетании с ингибитором ароматазы – до 5 шт. (1250 мг). Риск снижения ФВЛЖ повышен в течение первых 84 дней приема лапатиниба; интерстициальная болезнь легких, пневмониты: при появлении симптомов, указывающих на развитие интерстициальной болезни легких, пневмонитов (III степень токсичности и выше согласно общим критериям Национального онкологического института США), лечение необходимо прекратить; диарея: основанием для временной отмены лапатиниба является наличие у больного диареи III степени, диареи I или II степени, осложненной спастическими болями в животе (от умеренной до тяжелой степени), тошнотой или рвотой II степени и выше, снижением работоспособности, лихорадкой, нейтропенией, выраженными кровотечениями, обезвоживанием или сепсисом в соответствии с общими критериям токсичности Национального онкологического института США. При понижении диареи до I степени выраженности и ниже лечение можно возобновить в более низкой дозе. При комбинации с трастузумабом назначают 3 шт. (750 мг), при комбинации с капецитабином – 4 шт. (1000 мг), при сочетании с ингибитором ароматазы – 5 шт. (1250 мг) 1 раз в день. При IV степени диареи лечение полностью прекращают; проявления токсичности: II степень токсичности и выше является основанием для принятия решения об отмене или временном прекращении лечения. После снижения выраженности токсических эффектов до I степени и ниже применение Тайверба можно возобновить в первоначальной дозе. При возникновении повторных токсических эффектов дозу лапатиниба необходимо уменьшить на 250 мг. При тяжелых нарушениях функции печени (класс C по шкале Чайлд – Пью) препарат применяют в сниженной дозе. При комбинации с капецитабином суточная доза должна составлять 750 мг, в комбинации с ингибитором ароматазы – 1000 мг. При тяжелых проявлениях гепатотоксичности лечение Тайвербом необходимо отменить, повторное назначение недопустимо. При нарушении функции почек коррекция режима дозирования не требуется. Побочные действия Нежелательные эффекты, установленные в ходе клинических и пострегистрационных исследований, возникающие на фоне монотерапии лапатинибом или при комбинации с трастузумабом: со стороны питания и обмена веществ: очень часто – анорексия; со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – преходящее понижение ФВЛЖ (включая одышку, сердцебиение, сердечную недостаточность); со стороны дыхательной системы: нечасто – пневмонит, интерстициальная болезнь легких; со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея (в том числе приводившая к дегидратации), тошнота, рвота; со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – гепатотоксичность, гипербилирубинемия; дерматологические реакции: очень часто – сыпь (включая преходящий акнеформный дерматит); часто – паронихия и другие поражения ногтей; аллергические реакции: редко – анафилаксия и другие реакции гиперчувствительности; со стороны организма в целом: очень часто – слабость. Кроме этого, применение лапатиниба в комбинации с капецитабином может вызывать следующие побочные действия: со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, диспепсия, стоматит, запор; дерматологические реакции: очень часто – сухость кожи, ладонно-подошвенный синдром; со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в конечностях и/или спине; со стороны нервной системы: часто – головная боль; со стороны психики: очень часто – бессонница; со стороны организма в целом: очень часто – воспаление слизистой оболочки рта. Дополнительно к нежелательным явлениям на фоне монотерапии лапатинибом при сочетании Тайверба с летрозолом были отмечены следующие нежелательные явления: со стороны дыхательной системы: очень часто – носовое кровотечение; дерматологические реакции: очень часто – сухость кожи, алопеция. Передозировка Симптомы: развитие побочных эффектов и связанные с ними последствия. Возможно изъязвление кожи, синусовая тахикардия с нормальной электрокардиограммой (ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки. Допускается отсутствие клинических симптомов на фоне передозировки. Лечение: назначение симптоматической терапии. Применение гемодиализа неэффективно. Особые указания Лечение лапатинибом должно проводиться под контролем специалиста с опытом противоопухолевой терапии. Начинать и продолжать лечение можно при фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в допустимых пределах, нормальном уровне концентрации калия и магния в крови. До начала и в период применения лапатиниба требуется проведение регулярного контроля ФВЛЖ, ЭКГ с контролем интервала QT. На ранних этапах лечения лапатинибом возможно развитие диареи. Для оптимального контроля диареи больные должны информировать врача о любых нарушениях характера стула. Раннее выявление и своевременное назначение противодиарейных средств имеют большое значение для предупреждения тяжелой степени диареи. Для профилактики дегидратации может потребоваться пероральное или в/в назначение электролитов и жидкости, использование антибиотиков группы фторхинолонов. Особого внимания требуют пациенты с тяжелой диареей, продолжающейся в течение 24 часов и сопровождающейся лихорадкой или нейтропенией III или IV степени. В этом случае может потребоваться решение вопроса о временном прекращении или отмене препарата. Применение Тайверба сопровождается риском развития гепатотоксичности, в том числе в тяжелой степени с летальным исходом. Проявлением гепатотоксичности может стать повышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (по сравнению с верхней границей нормы в 3 раза) и уровня общего билирубина (по сравнению с верхней границей нормы в 1,5 раза). Ее симптомы могут появиться через несколько дней после начала применения препарата или в более поздний период. В связи с этим контроль лабораторных показателей билирубина, аминотрансфераз и щелочной фосфатазы проводят как до начала лечения, так и через каждые 28–42 дня в течение всего курса терапии. При обнаружении тяжелых нарушений функции печени требуется окончательная отмена лапатиниба. Следует учитывать, что прием пищи влияет на биодоступность лапатиниба. Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций. Применение при беременности и лактации Противопоказано применение Тайверба в период вынашивания и лактации. Женщинам детородного возраста в период применения препарата и в течение трех месяцев после его отмены следует использовать надежные противозачаточные средства. Они должны быть предупреждены о том, что в случае зачатия на фоне приема лапатиниба необходимо рассмотреть вопрос о прерывании беременности. Применение в детском возрасте Противопоказано назначение Тайверба в детском возрасте. При нарушениях функции почек С осторожностью рекомендуется применять таблетки Тайверб для лечения пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. При нарушениях функции печени Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении Тайверба больным с умеренной или тяжелой степенью нарушений функции печени (7 и более баллов по шкале Чайлд – Пью). При тяжелых нарушениях функции печени (класс C по шкале Чайлд – Пью) Тайверб применяют в сниженной дозе. При комбинации с капецитабином суточная доза должна составлять 750 мг, в комбинации с ингибитором ароматазы – 1000 мг. При тяжелых проявлениях гепатотоксичности лечение препаратом необходимо отменить, повторное назначение недопустимо. Применение в пожилом возрасте В связи с отсутствием достаточных данных об эффективности и безопасности применять Тайверб для лечения пациентов в возрасте старше 65 лет следует с осторожностью. Лекарственное взаимодействие Возможные взаимодействия при одновременном применении Тайверба: ингибиторы изофермента CYP3A4 (включая итраконазол, кетоконазол, грейпфрутовый сок) и индукторы изофермента CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный, фенитоин): рекомендуется избегать одновременного приема с индукторами или мощными ингибиторами изофермента СYР3А4. Клинических данных о применении данной комбинации нет; ингибиторы протонной помпы и другие средства, увеличивающие кислотность желудочного сока: уменьшают растворимость и абсорбцию лапатиниба; паклитаксел: степень воздействия паклитаксела повышается на 23%, что обуславливает увеличение частоты развития и выраженности диареи, нейтропении; доцетаксел: в/в ведение доцетаксела способствует увеличению частоты возникновения нейтропении; иринотекан: происходит повышение примерно на 40% AUC активного метаболита иринотекана, следует с осторожностью назначать сочетание препаратов; транспортные белки P-гликопротеина и BCRP (белок резистентности рака молочной железы): ингибиторы и индукторы данных белков могут оказывать влияние на активность и/или распределение лапатиниба; дигоксин: AUC дигоксина повышается примерно на 98%; трастузумаб, капецитабин, летрозол: фармакокинетические параметры указанных средств не нарушаются. Аналоги Аналогами Тайверба являются: Афинитор, Босулиф, Вотриент, Генфатиниб, Гиотриф, Гливек, Джакави, Зелбораф, Имбрувика, Иматиниб, Инлита, Ксалкори, Капрелса, Нексавар, Сутент, Спрайсел, Тасигна, Тарцева, Мекинист, Рафинлар. Сроки и условия хранения Беречь от детей. Хранить при температуре до 30 °C.